MEN2-syndrom

Finlands Endokrinologförening rf

11.2.2022 Camilla Schalin-Jäntti

Förkortningen MEN står för multipel endokrin neoplasi som är ett samlingsnamn på flera olika syndrom, också kallade MEN2-syndrom. Syndromet kännetecknas av hyperplasi eller tumörer i endokrina körtlar. Symtomen beror i första hand på ökad hormonutsöndring. Vid MEN2 förekommer ökad insöndring av parathormon från bisköldkörtlarna (hyperparatyreoidism), elakartade tumörer i sköldkörteln och oftast godartade tumörer i binjurarna, så kallade feokromocytom. MEN2 nedärvs dominant, vilket betyder att sjukdomen orsakas av en sjukdomsgen från bara den ena föräldern. MEN2 är mycket sällsynt och incidensen är ungefär 3–4 fall per 100 000 personer och år. Syndromet kan bryta ut hos både kvinnor och män. MEN2 delas in i två underformer beroende på om patienten har neurinom i munnen och mag–tarmkanalen eller inte. Neurinom förekommer inte vid MEN2A, men alla med MEN2B har neurinom. Ett neurinom är en tumör som utgår från en nerv.

TUMÖR I SKÖLDKÖRTELN

Uppkomst. Så gott som alla med genfelet drabbas av hyperplasi i C-cellerna i sköldkörteln, vilket betyder att antalet celler ökar. Celltillväxten leder senare till tumörer i sköldkörteln och de kan vara elakartade. Det kallas medullär tyreoideacancer och är den vanligaste formen av MEN2. Till en början är tumören begränsad till sköldkörteln, men den kan skicka ut fjärrmetastaser till lymfkörtlarna i halsregionen och ännu längre bort till lungorna, levern och skelettet.

C-cellerna producerar inte det vanligaste sköldkörtelhormonet tyroxin, utan producerar i stället hormonet kalcitonin, som i första hand påverkar skelettet på så sätt att det hämmar osteoklasternas funktion i benstommen. Osteoklaster är celler som bryter ner benvävnad. Hög kalcitoninkoncentration i blodet påverkar inte skelettet negativt. Däremot kan hög kalcitoninkoncentration i serum stimulera tarmfunktionen. 

Symtom. En sköldkörteltumör debuterar oftast som en knöl på sköldkörteln. En förstorad lymfkörtel som opererats bort på halsen kan visa sig vara en metastas av medullär cancer. I sådana fall upptäcks den egentliga tumören först vid en undersökning av sköldkörteln. Vid MEN2 kan medullär tyreoideacancer uppkomma redan i barndomen och den debuterar nästan alltid före 40-årsåldern. Medullär tyreoideacancer är oftast den första manifestationen av MEN2.

Diagnostik. Medullär tyreoideacancer påvisas med cellprover som tas med hjälp av ultraljudsstyrning. Dessutom bestäms kalcitoninkoncentrationen i serum. För att bedöma graden av metastasering behövs det datortomografi och isotopundersökningar. Sjukdomen följs upp med bestämning av kalcitonin i serum, testning av tumörmarkören CEA och ultraljudsundersökning av halsen.

Behandling. Medullär tyreoideacancer vid MEN2 behandlas i första hand kirurgiskt. Om tumören upptäcks tidigt, räcker det med att operera bort sköldkörteln. När medullär cancer finns i lymfkörtlarna i halsregionen tas körtlarna bort så noggrant som möjligt. Om metastaser i lymfkörtlarna måste tas bort på nytt, kan strålbehandling i halsregionen sättas in för att förhindra att metastaserna återkommer.  Medullär cancer kan behandlas med läkemedel som blockerar kalcitoninproduktionen, så kallade somatostatinanaloger, om ökad kalcitoninkoncentration ger symtom. Läkemedlet injiceras en gång i månaden i en muskel eller djupt ner i underhuden. Nya orala cancerläkemedel (tas via munnen) övervägs och skräddarsys individuellt om sjukdomen framskrider mycket snabbt och inte reagerar på andra behandlingar.

Preventiv behandling. Medullär tyreoideacancer är den vanligaste manifestationen av MEN2 och påverkar i hög grad prognosen. Därför är målet att operera bort sköldkörteln redan innan cancer hinner utvecklas. Det gäller personer som är bärare av MEN2-genen eller som i biokemiska undersökningar uppvisar tecken på sjukdomen. Läs mer i det följande.

TUMÖR I BINJURARNA

Uppkomst. Vid MEN2 kan det förekomma tumörer i binjuremärgen, så kallade feokromocytom. Uppkomsten av feokromocytom föregås av hyperplasi (vävnadsökning) i binjuremärgen. I över 90 procent av fallen är tumörerna godartade och de är oftast belägna i den ena binjuren, men kan också finnas i båda binjurarna. Dubbelsidigheten kan också ta sig uttryck i att en tumör först opereras bort i den ena binjuren och att det först många år senare upptäcks en tumör också i den andra binjuren. Vid MEN2 kan feokromocytom vara det första sjukdomstecknet, men oftast uppträder symtomen först efter att medullär cancer har upptäckts i sköldkörteln.

Symtom. Feokromocytom producerar stresshormoner, bland annat adrenalin och noradrenalin. Koncentrationen av dem ökar i blodet vid feokromocytom. Symtom på överproduktion av adrenalin och noradrenalin är hjärtklappning, högt blodtryck, svettningar, huvudvärk och darrningar. Vid feokromocytom kan hormoner frisättas i pulser och därför uppträder symtomen ofta anfallsvis.

Diagnostik. Feokromocytom konstateras dels genom att ökad utsöndring av ämnesomsättningsprodukter (s.k. metaboliter: metanefriner och normetanefriner) från katekolaminer påvisas i serum via blodprov, dels genom att själva tumören påvisas med hjälp av bilddiagnostiska undersökningar, bland annat datortomografi eller magnetkameraundersökning. Också isotopundersökningar eller PET-teknik (positronemissionstomografi) används.

Behandling. Feokromocytom behandlas kirurgiskt genom att tumören avlägsnas. I ungefär två veckor före operationen får patienten ta läkemedel som ska hämma effekterna av katekolaminerna. Syftet med medicineringen är att operationen ska vara riskfri. Hanteringen av själva tumören under operationen ger då inte upphov till blodtrycksförhöjning eller några andra symtom. Om tumören är ensidig görs inga ingrepp i den andra binjuren. När sjukdomen däremot är dubbelsidig måste båda binjurarna tas bort. Efter operationen behöver patienten långvarig substitutionsterapi med kortison och med mineralkortikoider, som reglerar kroppens saltbalans.

HYPERPARATYREOIDISM (ÖVERFUNKTION I BISKÖLDKÖRTLARNA)

Uppkomst. Bisköldkörtlarna är normalt fyra till antalet och de är belägna på baksidan av sköldkörteln framtill på halsen. Överfunktion i bisköldkörtlarna förekommer hos 10–20 procent av de som har MEN2. Bisköldkörtlarna utsöndrar ett hormon (parathormon, PTH), vars viktigaste uppgift är att reglera kalciumkoncentrationen i blodet. Vid MEN2 kan alltså alla fyra bisköldkörtlarna vara godartat förstorade och koncentrationen av bisköldkörtelhormon vara förhöjt i blodet.

Symtom. Bisköldkörtelhormonet frisätter kalcium från skelettet ut i blodet och överproduktion av hormonet höjer därför kalciumkoncentrationen i blodet. Om kalciumkoncentration i blodet är förhöjd, ökar också utsöndringen av kalcium i urinen, vilket kan leda till njurstensanfall och skada njurarna. Hyperparatyreoidism vid MEN2 upptäcks oftast först vid vuxen ålder. Sjukdomen är ofta lindrig och utan symtom.

Diagnostik. Hyperparatyreoidism konstateras genom att koncentrationen av kalcium och bisköldkörtelhormon i blodet undersöks med blodprov. För att påvisa förstorade bisköldkörtlar används ofta isotopundersökning, men förstorade bisköldkörtlar kan inte alltid urskiljas vid undersökningen.

Behandling. Lindrig hyperparatyreoidism kräver inte alltid behandling. Behandling brukar föreslås, om personen har symtom eller om kalciumkoncentrationen i blodet har ökat avsevärt. Operation är den primära behandlingsformen. Det innebär att tre och en halv av de fyra förstorade bisköldkörtlarna på halsen avlägsnas. Efter operationen kan det hända att vävnaderna inte producerar tillräckligt mycket hormon och då kompletteras behandlingen med kalcium och D-vitamin. Om bisköldkörtelvävnad senare fortfarande producerar för mycket hormon, kan körtelns storlek reduceras med en ny operation.

GENDIAGNOSTIK

MEN2-genen. MEN2 beror på ett fel i RET proto-onkogenen (RET = rearranged during transfection) som finns på kromosom 10. Genfelet lokaliseras till vissa mindre områden på MEN2-genen och än så länge har man i Finland identifierat ett tiotal olika fel. Det genfel som orsakar MEN2B är beläget på ett annat ställe än det genfel som orsakar det vanliga MEN-syndromet (MEN2A). Genfelet förändrar cellens normala funktion och följderna av genfelet uppträder bara i de vävnader där genen är aktiv. Än så länge är det inte känt varför sjukdomsbilden avviker hos olika medlemmar i samma familj trots att genfelet är detsamma. MEN2-genen överförs via könsceller till nästa generation och det är 50 procents sannolikhet att barnen få den defekta genen från en förälder. Ett genfel kan också uppstå som en så kallad de novo mutation, en ny genförändring, och då har ingendera föräldern sjukdomen.

Gendiagnostik. Diagnosen MEN2 bör i dag basera sig på en genetisk undersökning. För varje nytt MEN2-fall i en familj utreds det vanligen först vilken typ av genfel det är som orsakar sjukdomen. Därefter kan de övriga familjemedlemmarna undersökas. Genproverna undersöks i venöst blod. Provet tas i laboratorium på sjukhuset eller på närmaste hälsovårdscentral. Genfelet är alltid identiskt hos alla medlemmar i en släkt som har MEN2. Om det genfel som orsakar sjukdomen har påvisats hos en familjemedlem med MEN2, räcker det med att de övriga familjemedlemmarna bara undersöks för det genfelet. När genfelet inte finns, befrias familjemedlemmarna från alla misstankar om sjukdomen.

MEN2 ska sökas hos nära anhöriga till den som har insjuknat. Till dessa räknas föräldrar, syskon och barn. Genetiska undersökningar för MEN2 påbörjas vanligen när ett barn är i 5–6-årsåldern. Hur tidigt barnet blir undersökt kan också bero på vilken typ av genfel det finns i familjen. Vart och ett av barnen löper 50 procents risk att vara bärare av MEN2-genen. En del kan vara bärare utan att genfelet ger några symtom. Följaktligen kan en eller flera personer i vissa släkter ha ärvt en defekt gen och överföra den till sina avkomlingar utan att de själva någonsin har fått MEN2 med symtom. I släkter med ”tysta” genbärare måste genetiska undersökningar ibland utföras hos mer avlägsna släktingar.

Alla nya patienter med MEN2 får information om ärftlighetsfrågor. Personen själv och nära anhöriga erbjuds rådgivning av en läkare specialiserad i genetik och ytterligare undersökningar. – Det är på ditt eget ansvar att informera släktingar om möjligheten att genomgå undersökningar.

 
UPPFÖLJNING AV SLÄKTINGAR

Om undersökningarna visar att en symtomfri släkting har genfelet MEN2, görs ytterligare undersökningar för att kontrollera sköldkörtelns, binjurarnas och bisköldkörtlarnas funktion. På bärare av MEN2-genen opereras sköldkörteln bort innan elakartad sjukdom hinner uppstå. Binjurarnas och bisköldkörtlarnas funktion följs däremot regelbundet upp med biokemiska undersökningar. Det underliggande genfelet är avgörande för i vilken ålder sköldkörteln helst ska opereras bort. Genfelet är också avgörande för hur stor risken för att få feokromocytom är. De biokemiska undersökningarna av sköldkörtelns, binjurarnas och bisköldkörtlarnas funktion upprepas med 1–3 års mellanrum hos alla familjemedlemmar, om ett genfel i släkten inte har kunnat identifieras. Uppföljningen läggs upp individuellt.

PROGNOS FÖR MEN2

Det finns ingen botande behandling för MEN2, men det går att behandla manifestationerna av sjukdomen. Prognosen beror i hög grad på hur medullär tyreoideacancer behandlas. Behandlingsresultaten är goda om det går att få bort cancervävnaden helt och hållet. Å andra sidan framskrider medullär cancer mycket långsamt och många lever ett normalt och fullvärdigt liv även om cancervävnaden inte har kunnat avlägsnas helt och hållet. Feokromocytom kan vara svår att behandla men sjukdomen är sällan livshotande. Hyperparatyreoidism påverkar över huvud taget inte prognosen.

SKAFFA BARN VID MEN2

Hälften av avkomlingarna till kvinnor och män som bär på MEN2-genen ärver den defekta gen. Varje barn löper alltså 50 procents risk att få genen. Det är med andra ord lika sannolikt att alla barn i en familj bär på den defekta genen som att alla är friska. MEN2-genen kan i princip påvisas via fosterprov under graviditeten om det är känt att en förälder bär på genfelet. Men tänk på att långt ifrån alla bärare av genfelet insjuknar och att den ”risk” som genfelet ger upphov till i dag är lätt att få kontroll över tack vare minutiös uppföljning. Följaktligen kan också bärare av genfelet garanteras god livskvalitet. I släkter där det underliggande genfelet ökar risken för att insjukna i tyreoideacancer i unga år är operation för att avlägsna sköldkörteln den viktigaste preventiva åtgärden. Det är också viktigt att operationen görs vid rätt tidpunkt.