Cushingin oireyhtymä

Suomen Endokrinologiyhdistys ry                      Tulostettava versio                         På svenska

14.10.2022 Niina Matikainen

KORTISOLI, LISÄMUNUAISET JA AIVOLISÄKE

Lisämunuaiset ja aivolisäke. Ihmisellä on kaksi munuaisten yläpuolella sijaitsevaa lisämunuaista. Lisämunuaisissa on ydin ja kuorikerros. Ytimessä syntyy adrenaliinia ja noradrenaliinia, joilla ei ole tekemistä Cushingin oireyhtymän kanssa. Kuorikerroksessa syntyy useita erilaisia hormoneja, joista tärkeimmät ovat kortisoli, suolahormoni eli aldosteroni ja miessukuhormonin esiasteet. Kortisolin merkitys on Cushingin oireyhtymässä tärkein. Lisämunuaisen kuorikerroksen toimintaa säätelee aivolisäkkeen tuottama kortikotropiini eli ACTH. Tämä hormoni erittyy useiden hormonien toimintaa säätelevästä aivolisäkkeestä, kulkee verenkierron mukana lisämunuaisen kuorikerrokseen, jossa se lisää erityisesti kortisolin eritystä. Jos ACTH:ta syntyy liikaa, syntyy myös kortisolia liikaa. 

Kortisoli on elämälle välttämätön yleishormoni. Se vaikuttaa kaikkiin soluihin ja sitä tarvitaan peruselintoiminnoissa, mutta erityisesti vakavissa stressitilanteissa, kuten leikkauksen tai vaikean sairauden aikana. Kortisolin puute oireista voi lukea tästä. Jos kortisolia syntyy liikaa, kehittyviä monenlaisia oireita ja kliinisiä löydöksiä kutsutaan Cushingin oireyhtymäksi.

CUSHINGIN OIREYHTYMÄN MONET OIREET
Oireet voivat ilmaantua hyvin hitaasti kuukausien - vuosien kuluessa tai hyvin nopeasti. Kaikilla oireet eivät ole samanlaisia vaan ne vaihtelevat potilaasta toiseen. Kortisolin liikatuotannon oireet on vaikea tunnistaa, koska monet niistä kuten lihavuus, kohonnut verenpaine tai diabetes ovat sellaisenaan hyvin tavallisia. Tavallisia yleisoireita ovat mielen masentuminen ja epätodellinen tunne siitä, että olisi kuin eri ihminen. Kasvot alkavat pyöristyä ja punehtua ja rasvaa kertyy soliskuoppiin, niskaan ja vyötärölle. Paino nousee ja olo tuntuu turvonneelta. Iho muuttuu ohueksi, mustelmia ilmaantuu herkästi ja vartalolle voi tulla punertavia viiruja (”raskausarpia”) merkkinä ihon sidekudosrakenteen repeilystä. Lihasheikkous ja lihaskato ovat varhaisia oireita: jalat ja kädet väsyvät ja tuolilta nousu vaikeutuu. Naisilla karvoitus lisääntyy, kuukautiset käyvät epäsäännöllisiksi, miehillä taas sukuvietti laimenee. Luukato on tavallista ja joillekin potilaille luunmurtumat voivat olla ensimmäinen oire taudista.

CUSHINGIN OIREYHTYMÄN TOTEAMINEN JA SEN SYYN SELVITTÄMINEN

Cushingin oireyhtymän poissulkeminen on yleensä helppoa, mutta sen toteaminen vaativaa, koska tauti on harvinainen ja diagnoosin asettaminen perustuu oireiden ja usean kortisoliaineenvaihdunnan kokeen poikkeavuuden yhdistelmään. Kun herää epäily Cushingin oireyhtymästä, tehdään yksinkertainen rasituskoe (deksametasonikoe). Siinä potilas ottaa illalla klo 23 deksametasonia 1 tai 1,5 mg ja seuraavana aamuna otetaan laskimoverinäyte seerumin kortisolipitoisuuden määrittämiseksi. Terveellä henkilöllä kortisolipitoisuus pienenee, sen sijaan Cushingin oireyhtymässä näin ei käy. Vaihtoehtoisesti määritetään vuorokausivirtsan kortisolieritys. Jatkotutkimukset tehdään harkinnan mukaan joko vuodeosastolla tai polikliinisesti. Niiden tarkoituksena on varmentaa, että potilaalla on todella Cushingin oireyhtymä ja samalla selvittää oireyhtymän syy. Varmistavia kokeita ovat mm. klo 23 tai 24 kortisolin mittaaminen seerumista tai syljestä. Cushingin oireyhtymän varmennuttua ratkaistaan ACTH-pitoisuuden ja kokonaistilanteen perusteella, kohdennetaanko kuvantamistutkimukset aivolisäkkeeseen, lisämunuaisiin vai muualle ja tarvitaanko kortikotropiini (CRH)-koetta.

Diagnoosiin pääsemistä tai Cushingin oireyhtymän poissulkemista voi vaikeuttaa mm. käytössä oleva lääkitys, kortisolin erittyminen vain ajoittain, aliravitsemus, voimakas stressi, munuaisten vajaatoiminta tai raskaus.

TAUTIMUOTOJEN EROT
Vaikka Cushingin oireyhtymä syntyykin hyvin eri tavalla, oireet ovat samanlaisia eikä oireyhtymän eri muotoja voi erottaa toisistaan oireiden tai löydösten perusteella.

Aivolisäkekasvain. Cushingin oireyhtymän tavallisin (70 %) syy on aivolisäkkeen kasvain, joka on pääosin hyvänlaatuinen. Kasvain ei pienen kokonsa vuoksi aiheuta sinänsä oireita. Oireet johtuvat kasvaimen tuottaman ACTH-hormonin lisämunuaisten kortisolituotantoa kiihdyttävästä vaikutuksesta. Aivolisäkkeen kasvain näkyy sunnilleen joka toisella potilaalla aivolisäkkeen magneettikuvauksessa. Siksi sen osoittamiseen käytetään tarvittaessa tutkimusta, jossa röntgenlääkäri vie nivuslaskimosta pitkät muovikatetrit aivolisäkelaskimoihin. Tutkimuksen aikana otetaan verinäytteitä aivolisäkkeen laskimoista, kun samanaikaisesti aivolisäkkeen ACTH:n eritystä piiskataan antamalla ACTH:n vapauttajahormonia. Jos aivolisäkkeen laskimonäytteiden ACTH-pitoisuus on moninkertainen yläonttolaskimosta otettuun verinäytteeseen verrattuna, oireyhtymän syynä on aivolisäkkeen kasvain. Tutkimus tehdään osastolta käsin ja sen tavallisin komplikaatio on nivusalueen verenpurkaumat.

Lisämunuaisen kasvain. Lisämunuaisen kasvaimet ovat toiseksi yleisin Cushingin oireyhtymän syy. Kasvain on yleensä hyvänlaatuinen, mutta se voi olla myös pahanlaatuinen. Kasvain sijaitsee toisessa lisämunuaisessa, mutta äärimmäisen harvoin kyse voi olla molempien lisämunuaiskuorten liikakasvusta. Kasvain näkyy aina vartalon tietokonekuvauksessa.

Aivolisäkkeen ja lisämunuaisen ulkopuolinen kasvain (ns. ektooppinen ACTH-oireyhtymä). Nämä kasvaimet voivat olla hyvin pieniä ja vaikeasti löydettäviä hyvänlaatuisia kasvaimia, tai suuria, helposti kuvauksissa paljastuvia pahanlaatuisia kasvaimia. Tässäkin tapauksessa oireet johtuvat siitä, että kasvaimissa syntyy ACTH-hormonia, joka kiihdyttää lisämunuaiskuoren kortisolin tuotantoa.

MITEN HOIDETAAN?
Olipa Cushingin oireyhtymän syy mikä tahansa ylläkuvatuista kasvaimista, ensisijainen hoito on kasvaimen kirurginen poisto. Aina se ei onnistu ja silloin sairaus hoidetaan käyttämällä kortisolin muodostusta estäviä lääkkeitä ja/tai kasvaimeen kohdistettua sädehoitoa ja joskus molempien lisämunuaisten poistoa. Leikkaus tehdään yleensä heti, kun oireyhtymän syy on selvinnyt. Joskus huonokuntoisten potilaiden yleisoireita hoidetaan ensin lääkehoidon avulla muutamia kuukausia yleiskunnon parantamiseksi.

Aivolisäkeperäinen Cushingin oireyhtymä. Aivolisäkeperäinen Cushingin oireyhtymä hoidetaan poistamalla leikkauksella ACTH:ta tuottava aivolisäkekasvain. Muita hoitovaihtoehtoja ovat kortisolituotantoa jarruttava lääkehoito ja aivolisäkkeen sädehoito. Hoitovaihtoehtoina on myös aivolisäkkeen ACTH:n tuotantoa estävä pasireotidi-lääkitys. Sädehoidon vaikutus on hidas eikä se suinkaan aina tehoa. Kolmas vaihtoehto on poistaa molemmat lisämunuaiset ja korvata tabletein lisämunuaisten kortisoli- ja suolahormonituotanto.

Aivolisäkeleikkaukset tehdään yleensä neurokirurgian yksikössä, mutta myös korvalääkärit saattavat suorittaa leikkauksia. Leikkauksesta päätetään moniammatillisessa kokouksessa. Leikkaus tehdään endoskooppisesti (tähystimen avulla) toisen sieraimen kautta, joten leikkauksesta ei jää ulkoista haavaa. Sieraimen kautta edetään kitaluuonteloon, josta päästään käsiksi aivolisäkkeeseen tekemällä aukko aivolisäkkeen alla olevaan luupohjaan. Kasvain etsitään endoskoopin avulla aivolisäkkeestä, poistetaan imun avulla ja sen jälkeen kasvaimen reunat kaavitaan pois. Aukko aivolisäkkeen alla olevassa luussa suljetaan reisilihaksesta otetulla kudoskappaleella. Sierain on tukossa noin viikon toimenpiteen jälkeen.

Mikäli kasvain löytyy leikkauksessa, tauti paranee 65-90 %:lla, mutta se saattaa uusia vuosien kuluttua. Joskus tauti voi jatkua lievempänä, mikäli kasvaimen poisto ei ole ollut täydellinen. Jos kasvainta ei leikkauksessa löydetä, se voi johtua siitä, että kasvain on ollut hyvin pieni tai siitä, että kasvain onkin jossain muualla.

Kitaluuontelon kautta tehty leikkaus on turvallinen ja vakavat haitat ovat verraten harvinaisia. Leikkauskuolleisuutta ei juuri ole eikä näkö toimenpiteestä vaurioidu. Suurimmalla osalla potilaista aivolisäkkeen muut hormonit jäävät toimimaan normaalilla tavalla, mutta joskus niistä voi tulla puutetta ja silloin ne korvataan hormonihoidolla. Joskus luuhun tehdyn aukon tilkitseminen ei onnistu vaan nenä vuotaa kirkasta selkäydinnestettä. Haitta on usein ohimenevä ja sen hoidoksi joudutaan tilapäisesti käyttämään lanneselkään selkäydinnestetilaan asetettua poistoletkua. Mikäli tämä ei auta tai eritys on runsasta, aukko korjataan uudessa leikkauksessa.

Leikkauksen jälkeen osalla potilaista saattaa ilmetä vesitalouden häiriöitä, jotka ilmenevät runsasvirtsaisuutena tai veden kertymisenä kehoon. Nämä ovat ohimeneviä ja ne ovat helppo hoitaa. Kaikille potilaille aloitetaan leikkauksen yhteydessä hydrokortisonihoito, koska oma normaali kortisolin tuotanto on lamassa. Hydrokortisonikorvaushoitoa tarvitaan useita kuukausia, joskus vuoden tai jopa pitemmän ajan. Kokonaisuudessaan sairaalahoito kestää noin 4-5 päivää. Hoidon onnistuminen arvioidaan poliklinikalla noin 2 – 3 kuukauden kuluttua. Seuranta endokrinologian poliklinikalla suunnitellaan yksilöllisesti.

Lisämunuaisperäinen Cushingin oireyhtymä. Lisämunuaisen kasvain on lähes aina hyvänlaatuinen ja kooltaan 1-4 cm. Kasvain voi olla myös pahanlaatuinen ja silloin sen koko on edellä esitettyä suurempi. Pahanlaatuisetkin kasvaimet pyritään aina poistamaan. Kasvain näkyy hyvin tietokonekerroskuvauksessa eikä magneettikuvauksesta ole lisähyötyä. Kasvain on lähes aina vain toisessa lisämunuaisessa. Kun sairas lisämunuainen toimii liikaa, terve lisämunuainen ei toimi lainkaan vaan surkastuu. Se alkaa kuitenkin hiljakseen toimia, kun sairas lisämunuainen poistetaan.

Lisämunuaisen poisto tehdään nykyään ensisijaisesti tähystystoimenpiteenä. Leikkauksessa joudutaan poistamaan koko lisämunuainen, koska kasvaimen erottaminen muuten surkastuneesta lisämunuaisesta on käytännössä mahdotonta. Leikkaus tehdään yleisnukutuksessa. Tähystysleikkaus tehdään vatsaontelon tai kyljen kautta, jolloin tarvitaan muutama pieni aukko tähystintä ja instrumentteja varten. Vaihtoehtoinen menetelmä on vatsanpeitteiden läpi tai kyljestä tehty avoleikkaus, joka on tähystysleikkausta paljon rasittavampi toimenpide. Se tulee kysymykseen, jos poistettava kasvain on hyvin suuri tai jos jostain syystä tähystysleikkausta ei voida tehdä.

Tähystys- kuten avoleikkauskin on turvallinen. Siihen voi kuitenkin liittyä haavainfektioita, vuotoa tai muita kirurgisia komplikaatioita. Yhden lisämunuaisen poistamisesta ei sinänsä ole mitään haittaa, mikäli toinen lisämunuainen toipuu normaalisti toimivaksi. Jos molemmat lisämunuaiset poistetaan, normaali elämä jatkuu senkin jälkeen, kun potilas käyttää säännöllisesti kortisoni- ja suolahormonihoitoa. Tähystysleikkauksen jälkeen ilmenee usein hengityskipua ja olkapäähän säteilevää kipua. Nämäkin oireet väistyvät muutamassa päivässä. Jos kudokset ovat sairauden vuoksi kovin hauraat, verenvuoto leikkauksen aikana voi olla runsasta. Cushingin oireyhtymään liittyy myös taipumusta saada laskimoveritulppia, minkä vuoksi varhainen jalkeille nousu leikkauksen jälkeen on tärkeätä. Tähystysleikkauksesta vatsan iholle jää neljä tai viisi 1-2 cm:n pituista haavaa. Avoleikkauksessa tehdään kohtalaisen iso viilto ylävatsalle tai kylkeen ja sen vuoksi ensimmäiset leikkauksen jälkeiset päivät voivat olla hankalia. Toipuminen tästä vie pitempään kuin tähystysleikkauksesta.

Hoito kirurgisella osastolla kestää tähystysleikkauksen jälkeen 4-5 vrk, avoleikkauksesta toipuminen vie viikon. Kotona jatketaan hydrokortisonihoitoa ohjeiden mukaan. Ompeleet poistetaan normaalisti runsaan viikon kuluttua leikkauksesta. Kotona voi käydä suihkussa, mutta saunassa vasta ompeleiden poiston jälkeen. Avoleikkauksen jälkeen raskaiden taakkojen nosto on kielletty 4-6 viikon ajan. Kävely edistää paranemista. Jos leikkaushaavat alkavat kotiuttamisen jälkeen punoittaa ja erittää märkää, on viipymättä otettava yhteys lääkäriin. Sairasloman pituuteen vaikuttaa potilas yleiskunto ja työtehtävät. Tähystysleikkauksen jälkeen sairasloma on lyhyempi kuin avoleikkauksen jälkeen. Sen pituus arvioidaan yksilöllisesti, mutta työkyky palaa yleensä muutamassa viikossa tai kuukaudessa. Seuranta leikkauksen jälkeen endokrinologian poliklinikalla jatkuu siihen asti, kun toipuminen on tapahtunut.

Leikkauksen yhteydessä aloitetaan hydrokortisonihoito, jota jatketaan leikkauksen jälkeen siihen asti, kun terveen lisämunuaisen toiminta on elpynyt. Hydrokortisonin annosta pienennetään asteittain leikkauksen jälkeen terveen lisämunuaisen osoittaessa toipumisen merkkejä. Tämä arvioidaan polikliinisten käyntien yhteydessä verikokein ja tekemällä tarvittaessa lisämunuaisen kortisolin tuotantoa selvittävä rasituskoe (ACTH-rasituskoe). Terveen lisämunuaisen toipuminen kestää yleensä 3-12 kuukautta. Jos molemmat lisämunuaiset on poistettu, hydrokortisonia ja suolahormonia (Florinef) tarvitaan pysyvästi. Hydrokortisonin annostuksesta annetaan erilliset ohjeet. Verikokeet kortisolin määritystä varten otetaan aamulla aina ennen hydrokortisonitablettien ottamista.

Aivolisäkkeen ja lisämunuaisen ulkopuolinen Cushingin oireyhtymä. Aivolisäkkeen ja lisämunuaisen ulkopuolella sijaitsevaa Cushingin oireyhtymää aiheuttava kasvain voi olla kookas pahanlaatuinen kasvain tai pieni hyvänlaatuinen kasvain. Kasvain tuottaa ACTH:ta, joka puolestaan kiihdyttää lisämunuaisten kortisolituotantoa samoin kuin aivolisäkeperäisessä taudissa. Tavallisin syy on keuhkojen tai välikarsinan ns. neuroendokriininen kasvain (NET-kasvain), mutta kasvain voi sijaita lähes missä elimessä tahansa. Kasvain itsessään voi aiheuttaa kokonsa vuoksi oireita tai oireet johtuvat kortisolin liikatuotannosta. Taudin oireet voivat kehittyä hitaasti vuosien kuluessa tai ilmetä hyvin nopeasti, jolloin keskeisiä oireita ovat lihasheikkous, verensokerin nousu ja kaliumin puute. Kasvainta etsitään tavanomaisin tietokonekerroskuvauksin, magneettikuvauksin, isotooppikuvauksin tai PET-kuvauksin. Kun kasvain löydetään, se poistetaan mahdollisuuksien mukaan. Jos kasvainta ei onnistuta poistamaan, päädytään usein molempien lisämunuaisten poistoon. Siten kortisolin usein huomattava ylituotanto saada hoidettua, mutta haittana on luonnollisesti elinikäinen hydrokortisonin ja suolahormonin käyttö.

HOIDON JÄLKEEN

Kun kasvain on poistettu, taudin oireet alkavat vähitellen parantua. Tämä vie kuitenkin aikaa, usein kuukausiakin, ennen kuin elimistö on täysin toipunut. Tässä toipumisvaiheessa lisämunuaiset (tai vain toinen, jos toinen on poistettu) toimivat huonosti ja siksi huonoa toimintaa korvataan hydrokortisonitabletein. Sopeutumisvaiheessa tapahtuu monenlaisia asioita: iho hilseilee, kun se uudistuu, niveliä saattaa kolottaa ja lihasvoimienkin palautuminen kestää kauan. Moni tuntee itsensä tässä vaiheessa myös masentuneeksi, kun vointi ei heti paranekaan. Oireet ovat ohimeneviä ja vointi korjaantuu viimeistään vuoden kuluttua. Kun tauti on parantunut, työkyky palaa 1-6 kuukaudessa. Leikkauksen jälkeen tutkimukset tehdään endokrinologian poliklinikalla yksilöllisen suunnitelman mukaan.